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因故意伤害和企图越狱,曾经风光一时、名震西城的大混混王朝东(姜武 饰)经过18年的牢狱生活,终于回到了社会。此时妻子何丽萍(闫妮 饰)早与他离婚,带着女儿不知何往。失落与愤怒的王朝东和早先出狱的小弟安浩天(林继东 饰)找到当年的狱友刘常明(李保田 饰),发誓要让他付出代价。刘常明因误杀妻子入狱,为早日出狱他举报王朝东企图越狱而获得减刑。怀恨在心的王朝东赖在刘常明家中,百般刁难这个唯唯诺诺、怕事的小老头。在这一过程中,他们经历了狱友之死、寻找工作的艰辛以及各自的亲情之痛,加上来自社会各方面的歧视,他们的重生之路无比艰辛……
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自清雍正以来,乐家老店同仁堂被钦定为“御药供奉”,至乐家第八代已声名大震。病家闻名纷纷求药,而日本浪人小野勾结在乐家长大的曹化伦,蓄谋夺走密方药谱。曹化伦盗方被老东家乐宏达撞见,行凶纵火,烧毁乐家细料药库;又勾结御药房白太监扣押御药银子,竟使老店雪上加霜,无钱制药,无药可售。王爷误以为乐家“拿搪”,一怒下令撤销乐家御药供奉,另行招标。面对内外交困,乐宏达老人为保住二百年老字号,毅然隔代传印,将堂印传给孙子乐宏达。乐宏达临危受命,在妻子徐瑞珍帮助下,以海底捞月之功,夺回御药供奉。并得到光绪皇帝的赐匾。曹化伦又怂恿王爷,下令老店不得在民间售药,只供宫廷。乐宏达体味到“进则为良相,退则为良医”,“进而济世,退而济民”,“抗旨”卖药。乐宏达力助孙子,利用大总管李莲英的病情,一药回天。西太后终于开禁。流落北京被乐家收留的女伶丛玉珠,暗恋乐宏达,然而为营救乐宏达出狱,舍身将自己嫁给曹化伦。甲午战争,清军赴朝鲜抗敌。乐宏达赶造出十万包“诸葛行军散”,赠送将士,却被药材商人借机抬价,欠下巨款。年关债主逼债,乐宏达借贷无门,愤而变卖祖宅。药材商人得知赠药原因,慨然放弃债权。老店又一次绝处逢生。丫头兰香之父胡七死里逃生,被诬追捕。乐家掩护胡七,却被曹化伦出卖。乐宏达将兰香收为义孙女。在徐瑞珍的撮合下,兰香与乐宏达喜结良缘。八国联军炮轰大栅栏,老店店堂化于一炬。乐宏达命乐宏达、徐瑞珍陪同怀有身孕的兰香逃出京城,为乐家留下后代。小野率日本兵闯入乐家搜取密方,乐宏达〈应该是乐阔海〉以毒酒相酬,与之同归于尽。乐宏达潜回京城,痛不欲生。他找到了爷爷珍藏的秘方药谱,将其藏入乐宏达的棺材。曹化伦有疑,趁夜开棺,徐瑞珍和义伶响九霄设计将曹吓死。老店在废墟上重张,乐宏达却因饱受摧残离别人世。弥留之际,正值他的儿子乐同仁满岁“抓周”。在满桌的官帽、元宝、笔墨、绸缎之间,小同仁却抓起了《同仁堂药典》……
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年过半百的管区民警李久平(李保田 饰)不想刑警同行那样干些追拿要犯的惊天事迹,相反他常年游走在街头巷尾,协调管区百姓处理鸡毛蒜皮的琐事,小偷小摸都可以算作大案了。平常人一个的李久平日常里也有许多要操心的事,在理发店混日子的儿子李小山和同院儿当模特的齐艳艳相恋,当爹的自然极力反对。引以为傲的女儿李小文在小提琴演奏时,邂逅了多年前的老街坊马志高。做股票生意的马对小文大献殷勤,而他糟糕的经济状况也不可避免对小文产生影响。患脑血管梗塞的父亲李大山去世,孝子李久平哀伤不已,孩子们的爱情婚事更令他牵肠挂肚。 小人物李久平,心中是一堆借酒也浇不透的愁事……
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晚清,京城状师纪学礼头脑精密但为人刁钻,广东状师宋世杰口齿伶俐但素来爱财,二人均好探离奇案情,屡破奇案,名满天下,并称“南北大状”。他们在京城相遇,因皆心高气盛,加之文化相异,遂冲突不断,更闹出笑话。他们要在断案上一较高下,纪学礼见多识广,通过牛的鼻纹断了禁宫偷牛案,宋世杰心细如发,由猫眼形状变化破了画师遇害案,二人互相提醒,共破密室女尸案等多宗奇案。二人握手为友之际,风云又起,纪学礼多年追查的大冤案竟涉及宋世杰家人,二人红眼相争,却被真凶利用,施计暗害至一盲一哑。在亲人鼓励扶持下,二人重新振作,合作将真凶绳之以法,还公道于天下。经此曲折,二人看破名利,将“天下第一大状”牌匾一破为二,各取一半当柴烧。
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清末,沧州民间神医喜来乐因得罪朝廷权贵,被流放东北。时至庚子年八国联军入侵北京,喜来乐又被卷入时代的漩涡中。侵略者水土不服身染怪病,西医束手无策,喜来乐的死对头向洋鬼子举荐其当军医。但他不愿当汉奸,故而出逃以致身陷匪巢,却意外受到匪首之女金山娇的赏识。这个忠肝义胆女强人,给喜来乐的命运带来了巨大的改变,因为喜来乐,她闯皇城、入军营、劫法场,又随其到西安为太后和皇上治病。期间她与已成为喜来乐正室夫人的赛西施发生摩擦,最终由抵触到接受。国难当头,宫廷的内斗却并没有终止,喜来乐身处党争之中,左右为难。凭借医术和智慧,他在慈禧、光绪、袁世凯和侵略者面前最终坚强地活了下来。最后,侵略者撤军,太后和皇上先后辞世,袁世凯等军阀掀开中国战乱的序幕。喜来乐对大清国彻底厌烦和绝望,他带领全家再次避往关东。